Spray congealing
Il principio su cui si basa lo spray congealing è piuttosto semplice: il processo consiste nell'atomizzazione di una formulazione allo stato fuso in una camera in cui la temperatura è mantenuta al di sotto della temperatura di fusione dell’eccipiente strutturante, permettendo così alle gocce di solidificare e di trasformarsi istantaneamente in microparticelle. Questo processo pur ricordando lo spray drying, poiché l’apparecchiatura che viene utilizzata presenta caratteristiche strutturali simili, si differenzia in alcuni aspetti fondamentali (figura a destra).
Nello spray congealing, la formulazione allo stato fuso (che può essere una soluzione se il farmaco è disciolto nell’eccipiente carrier fuso, una sospensione se questo risulta omogeneamente disperso nell’eccipiente fuso o un’emulsione) viene atomizzata e raffreddata senza che ci sia trasferimento di massa o evaporazione di solventi, come invece avviene nello spray drying, e il prodotto che si ottiene è un insieme di particelle che appaiono dense, di forma sferica e lisce in superficie.
Poiché il processo si basa sulla solidificazione, non vi è alcun trasferimento di massa, il che comporta l’ottenimento di particelle più grandi, più regolari nella forma rispetto a quelle prodotte mediante spray drying e dotate di un'eccellente scorrevolezza.
Rispetto ad altre tecniche di microincapsulazione che consentono un' ingegnerizzazione delle particelle, lo spray congealing offre diversi vantaggi: si tratta di un processo green che non prevede l’impiego di solventi, che permette la produzione rapida e continua di grandi quantità di prodotto in un singolo passaggio. La semplicità del processo lo rende anche facilmente scalabile, consentendo il trasferimento della produzione dalla scala laboratorio a quella industriale con modifiche minime.
Funzionamento e componenti dello spray congealing
Nonostante la sua versatilità e le sue potenzialità sfruttabili per molteplici applicazioni, lo spray congealing rimane ancora un processo di nicchia nel campo dell’ingegneria delle particelle. Sebbene attualmente le attrezzature disponibili appositamente dedicate siano limitate, presentano elementi chiave che concorrono alla buona riuscita del processo.
Lo spray congealing richiede apparecchiature che presentano componenti comuni ai sistemi di spray drying (camera di atomizzazione, il ciclone e il sistema di filtrazione) a cui si aggiungono però elementi peculiari che assicurano il buon esito del processo. Ad esempio, durante un processo di spray congealing, nella camera di atomizzazione viene introdotta aria fredda il cui contatto con le gocce di materiale fuso ne permette una rapida solidificazione. Affinché la temperatura dell’aria possa essere mantenuta sempre al di sotto della temperatura di fusione del materiale sottoposto a trattamento, il controllo viene esercitato tramite un refrigeratore. Diversamente, a livello dell'ugello attraverso cui viene atomizzata la formulazione, è presente un sistema di riscaldamento che ha la funzione di mantenere il prodotto da trattare allo stato fuso per tutta la durata della fase di atomizzazione prevenendo ostruzioni e garantendo l’erogazione continua di gocce uniformi. La variazione delle dimensioni delle goccioline e della velocità di solidificazione possono, infatti, dare origine a microparticelle con proprietà strutturali e tecnologiche diverse.
Nello spray congealing, la fase di atomizzazione svolge un ruolo fondamentale nel determinare la dimensione finale delle particelle, la loro forma e l'efficienza complessiva del processo. L'ugello deve garantire che il materiale possa essere atomizzato in modo continuo e uniforme e che rimanga allo stato fuso durante l'atomizzazione, evitando una solidificazione prematura che potrebbe causare ostruzioni. Mantenere un gradiente di temperatura ottimale tra il materiale fuso e l'aria di raffreddamento che circola nella camera di atomizzazione è cruciale per garantire ottimale formazione delle microparticelle ed evitare la formazione di agglomerati durante il processo. La scelta dell'ugello diventa particolarmente importante quando si lavora con sospensioni o formulazioni ad alta viscosità, per le quali l’atomizzazione sottoforma di goccioline omogenee è essenziale per produrre particelle uniformi.
Oltre alla tipologia di ugello da impiegare, è possibile configurare l’apparecchiatura in due modi differenti per rendere il processo performante nell’ottenimento di particelle che rispondano a specifici requisiti. L'apparecchiatura per lo spray congealing può essere configurata infatti in due diversi set-up, che consentono l’atomizzazione dall'alto e dal basso (top spray congealing e bottom spray congealing).
Nel top spray congealing, l'ugello è posizionato nella parte superiore della camera di atomizzazione. La formulazione fusa contenente il principio attivo viene atomizzata verso il basso in un flusso di aria di raffreddamento in co-corrente. Man mano che le goccioline si muovono verso il basso, si solidificano in microparticelle grazie all'effetto di raffreddamento dell'aria che scorre verso il basso. Questa configurazione è vantaggiosa quando è necessario produrre microparticelle di piccole dimensioni.
Nel bottom spray congealing, l'ugello si trova sul fondo della camera di atomizzazione. In questo caso, la formulazione fusa viene erogata verso l'alto, ovvero contro-corrente al flusso d'aria di raffreddamento. Le goccioline si muovono quindi verso l’alto, e nel loro tragitto incontrano l'aria di raffreddamento che si muove in direzione opposta e si solidificano. Questa configurazione favorisce la formazione di gocce di grandi dimensioni e, di conseguenza, la formazione di microparticelle solide con diametri elevati. Rispetto alla configurazione top-spray, con la configurazione bottom spray il tempo di permanenza delle gocce nella camera di atomizzazione è decisamente maggiore e questo la rende meno indicata per il trattamento di formulazioni che contengono principi attivi sensibili.
La dimensione delle particelle che si possono ottenere attraverso un processo di spray congealing è strettamente correlata al volume della camera di atomizzazione e può facilmente arrivare a 600 μm. Inoltre, grazie al minore fabbisogno energetico per la transizione di fase liquido-solido rispetto a quello richiesto per l’evaporazione del solvente nell'essiccamento a spruzzo, è possibile ottenere velocità di produzione più elevate utilizzando la stessa apparecchiatura. In particolare, l'energia richiesta per la solidificazione in un processo di spray congealing è significativamente inferiore a quella necessaria per l’evaporazione dei solventi in spray drying. Questa sostanziale differenza nel fabbisogno energetico si traduce inevitabilmente in una riduzione dei costi operativi dal momento che nel caso dello spray congealing il consumo di energia primaria è associato solo al raffreddamento dell'aria.
Influenza della formulazione
Le microparticelle ottenute da un processo spray congealing possono essere destinate a diverse applicazioni per ciascuna delle quali la formulazione rappresenta un fattore critico, dal momento che l’identificazione degli eccipienti più adeguati gioca un ruolo decisivo nel definire le proprietà fisico-chimiche e le prestazioni del prodotto finale. La scelta degli eccipienti impatta sull'efficienza di incapsulazione del farmaco, la sua cinetica di rilascio e stabilità. Ad esempio, eccipienti lipofili sono ampiamente utilizzati se si vogliono ottenere sistemi a rilascio prolungato grazie alla loro capacità di creare una matrice idrofobica che rallenta la diffusione del farmaco. Questi eccipienti formano strutture dense in grado di proteggere i principi attivi sensibili da fattori ambientali come umidità e luce, modulandone al contempo il rilascio per periodi prolungati. In aggiunta, gli eccipienti lipofili, vengono comunemente scelti anche per migliorare la palatabilità di farmaci dal sapore sgradevole. Al contrario gli eccipienti idrofili sono spesso la prima scelta quando l'obiettivo da raggiungere è rappresentato dal miglioramento della velocità dissoluzione e della biodisponibilità di farmaci scarsamente solubili promuovendo la formazione di dispersioni molecolari o di sistemi amorfi.
Oltre alla scelta dell'eccipiente, anche il tipo di formulazione, ovvero sospensione, soluzione o emulsione, influisce in modo critico sulle proprietà delle particelle. Se la formulazione da sottoporre a trattamento è una sospensione, si possono presentare difficoltà nel garantire una distribuzione omogenea del farmaco. La dimensione delle particelle del principio attivo sospeso nell’eccipiente fuso influenza significativamente la viscosità del materiale da trattare: particelle sospese più piccole aumentano la viscosità della sospensione grazie al maggiore rapporto superficie/volume, che crea una maggiore interazione all'interno della matrice. Questo aumento di viscosità diventa sfidante nella messa a punto di un processo di spray congealing, in particolare in termini di efficienza di atomizzazione e di conseguenza di dimensioni e morfologia delle microparticelle. Diversamente, quando viene sottoposta a trattamento una soluzione, ovvero una formulazione in cui il farmaco è disciolto nell’eccipiente fuso, le particelle che si ottengono sono più uniformi e caratterizzate da un rilascio del farmaco più prevedibile. Le emulsioni, che combinano fasi idrofile e lipofile, sono invece sistemi versatili per un'ampia gamma di principi attivi. In questo caso, la stabilità dell'emulsione durante tutta la fase di atomizzazione è fondamentale, poiché una separazione di fase in corso d’opera può impattare negativamente sull'omogeneità delle microparticelle risultanti.
